历史上很多划时代的科学发现，需要在科学家的头脑里和手稿里，或者科学界的耳语里静静等待许多许多年，才会在一个合适的机会破茧而出走进公众的视野；之后，则会用一种难以察觉的速度缓慢、然而不容置疑地影响着人们的生活，乃至历史的走向。读者们在高中生物课本上学到的一个例子可以恰如其分的印证这一点：奥地利奥古斯丁修道院的孟德尔道长在十九世纪中叶利用豌豆杂交实验发现的生物性状遗传的伟大规律，在之后半个多世纪中历经摩尔根、艾弗里、赫什等数代遗传学大师的雕琢之后已然羽毛丰满。然而要等到 1953 年 DNA 双螺旋结构的发现之后，遗传秘密存在于 DNA 上这一事实，才在整个科学共同体内部形成共识。而至少要等到 1982 年，这一系列伟大发现才走入普罗大众的视野和生活。在这一年，第一个基于重组 DNA 技术开发的、用于治疗一型糖尿病的重组人胰岛素药物优泌林（Humulin）进入临床应用。而到今天，数百种重组蛋白质类药物已经形成了全球年销售额千亿美元的庞大市场，拯救或改善着成千上万患者的生命。
这段征程，穿越一百五十年的时光。遗传的秘密第一次被凡人窥见的时候狄更斯还在雾都伦敦的小小公寓里构思着他的不朽名著《双城记》，在作家眼里伦敦和巴黎仿佛是宇宙的中心。当这个秘密走进千家万户的时候，旅行者一号已经告别太阳系，带着全人类的光荣和梦想飞进茫茫星海。
然而瘦素的故事却不是这样。
向着瘦素，进军！
弗里德曼和他的同事们在 1994 年 12 月份在《自然》杂志发表了他们的研究成果，也就是瘦素基因的发现。这一发现几乎是一瞬间引发了链式反应式的反响。在科学界，它意味着体重和食欲调节的全新机理，以及对看似简单的脂肪组织的功能的全新理解；在工业界，它意味着开发强效减肥药物的可能，以及随之而来的滚滚财源；在大众心中，它意味着在工业时代人们孜孜寻求的神奇药丸，可以帮助人们永远保持纤细健康的体型。
于是，接下来的科学进步像是快进的历史电影：
仅仅几个月之后，在 1995 年 7 月，弗里德曼和他的同事们就证明，利用重组 DNA 技术在体外表达的瘦素蛋白，如果注射进 ob 胖老鼠的体内可以成功使之减肥。更让人兴奋的，是注射瘦素蛋白也可以让正常老鼠减肥。这个结果带给人们无限的想象空间。然而读者们请注意下面这个事实：弗里德曼这一次并非匠心独具。几乎与此同时，另外有三个研究组利用几乎完全一样的技术，证明了瘦素蛋白在 ob 胖老鼠和正常老鼠中的减肥效果。
更值得记住的是，这三个研究组无一例外的来自工业界：成立于 1876 年，以开发出小儿麻痹症疫苗、以及上文提到的人重组胰岛素药物而载入史册的美国制药巨头礼来（Eli Lily and Company）；成立于 1896 年，以维生素药丸发家，当今在小分子药物、蛋白质药物和疾病诊断领域均雄视全球的瑞士公司罗氏（Hoffmann-La Roche）；成立于 1980 年，坐拥世界最大生物技术公司头衔的美国制药新锐安进（Amgen）。
同时读者们也不应该忘记，还有一家制药公司在瘦素的研究历史上起到关键的作用：总部位于哈佛医学院和麻省理工学院附近的千禧年制药（Millennium Pharmaceuticals，目前是日本武田制药的全资子公司）。这家公司率先于 1995 年底克隆出瘦素受体蛋白（leptin receptor），并于次年 2 月和弗里德曼的团队几乎同时证明，db 老鼠发胖的原因正是缺乏瘦素受体蛋白。
资本的力量已然水银泻地般浸入了公众生活的各个细节，科学发现已经不再仅仅是文艺复兴时代欧洲贵族们茶余饭后的癖好和谈资。资本在审视着一切科学发现转化为应用、产品、市场价值和资本回报的可能。一种我们自身产生的、“纯天然的”蛋白质；上千万正在为肥胖问题所苦恼的男男女女；数以亿计希望保持美好身材的普罗大众……资本已然吹响了号角：向着瘦素药物，前进！
瘦素药物：the UPs and DOWNs
于是毫不令人意外地，在弗里德曼以及三家公司同时证明瘦素蛋白的减肥效果之后仅仅数周内，安进公司就以迅雷不及掩耳之势从洛克菲勒大学获得了对瘦素蛋白继续开发和未来市场销售的权利。这笔交易价值两千万美元，创下当时科研机构权利转让的成交记录。然而资本市场对此的反应是：这笔买卖太划算了！因为仅消息宣布当天，安进公司的股票就大涨六亿美元。一个尚未通过任何人体科学实验的蛋白质分子，一天时间就为安进带来了三十倍的投资回报！
当然，用历史的逻辑来衡量，安进公司闪电般购入瘦素蛋白的开发和销售权是非常合理的选择。安进公司赖以发家的的明星产品：益比奥（Epogen，人重组促红细胞生成素）和优保津（Neupogen，人重组粒细胞集落刺激因子）其作用机理与市场逻辑几乎与瘦素如出一辙。三者都是人体本身生产的蛋白质分子，其功能都在特定的疾病模型中出现下降。按照这个逻辑工作的益比奥和优保津也确确实实带来了治愈相关疾病的希望（分别用于肾性贫血和化疗后白细胞减少症）。
瘦素会是下一个明星产品么？
1996 年 2 月，安进公司宣布，重组瘦素蛋白用于肥胖症治疗的临床申请得到美国药品食品管理局（FDA）的批准，瘦素蛋白正式进入人体试验。
在美国，任何一个新药在进入市场销售之前，都必须经历科学设计的临床试验和美国药品食品管理局专家的严苛审查。尽管针对不同药物类型、不同适用疾病的要求有所不同，一般来说总需要经历三个阶段的双盲临床试验以确认其在人体的安全性、代谢和动力学属性、以及有效性。整个临床试验过程一般需要数年时间，耗费数亿美元。
1997 年 6 月，安进公司宣布一期临床试验胜利结束。165 名参与临床试验的健康人被随机分为两组，在医生与病人不知情的情况下分别注射瘦素蛋白或空白对照（即“安慰剂”）。这种被称为“双盲”的试验设计能够排除心理因素对医生或病人的潜移默化的影响，准确的分析药物的真实效果。在一期临床试验中，瘦素蛋白的安全性得到确认，更让安进公司感到欣慰的，是相当比例的健康人在注射瘦素后出现了明显的体重下降。安进带着无限美好的憧憬开始了第二期和第三期临床试验，开始在肥胖症患者中测试瘦素蛋白的减肥效果。
两年后。1999 年 10 月，安进公司低调公开了瘦素临床试验的最终结果。尽管在新闻稿中安进仍试图强调瘦素蛋白在“特定人群”中取得了“显著的”减肥效果，但是媒体和投资人的反应说明了一切：安进股票大跌，人们哀叹用瘦素永葆健康的希望破灭。在安进展示的数据中，人们看到，尽管肥胖症患者注射瘦素后确实出现了短时间的体重下降，但是该效果很快消失，患者体重持续反弹，瘦素对减轻肥胖症、以及肥胖相关的并发症毫无作用。
在数个徒劳无功的临床试验尝试之后，安进公司于 2006 年将瘦素蛋白相关的药物开发和销售权利出售给另一家生物技术公司 Amylin，此后，安进再未涉足减肥类药物的开发工作。
2011 年 3 月，Amylin 公司宣布提前终止其瘦素蛋白相关产品的临床试验。
一场长达十六年的公众狂欢和资本盛宴就此落幕。曲终人散后，人们不得不回头审视，为什么神奇的瘦素分子不再神奇？
瘦素抵抗：大自然的礼物还是诅咒？
公平起见，我们必须承认，瘦素分子还是它当年的神奇本色。1997 年夏天，在瘦素基因被发现后不到两年，剑桥大学的科学家就已经证明瘦素基因缺陷会导致严重的肥胖症。他们在临床工作中发现了两名出现极端肥胖症状的儿童，而这两名儿童的家族中也不断出现类似症状，遗传学分析清晰的显示，这是一类由于人类瘦素基因被破坏导致的严重遗传病，因而得名“先天性瘦素缺陷症”（congenital leptin deficiency）。从某种程度上，罹患先天性瘦素缺陷症的病人与 ob 小老鼠的性状别无二致。瘦素对于人体的重要性得到了令人心悸的证实。
在之后的几年，利用重组瘦素蛋白分子治疗这种先天性瘦素缺陷症的努力取得了预料之中的成功。2002 年，大西洋两岸的剑桥大学和美国国立卫生研究院分别在两个独立进行的临床实验中证明，注射重组瘦素蛋白可以非常有效的治疗先天性瘦素缺陷症，患者的脂肪水平、肝脏功能、血脂水平、糖尿病症状等等都得到了全面的控制。瘦素蛋白作为药物的有效性也毋庸置疑。
那么，为什么在治疗更广泛意义的肥胖症时，瘦素的光环不再？
值得指出的是，在肥胖症患者中，真正由遗传缺陷导致的先天性瘦素缺陷症发病率极低，在过去接近二十年，全球医学界也仅仅发现不到二十例病患。绝大多数的肥胖症病例，也许包括你、我、她，都是在及其复杂的内外因素共同作用下产生的。一个简单的、也符合大众理解的诱因就是现代生活方式：摄食过量、是用过度的高脂肪食物、运动减少。这一切隐隐指向一个名为“瘦素抵抗”的名词。
对于有机生命来说，在多变的环境中保持自身各种生理指标的稳定性对于生命的生存和繁衍异常重要，这样的例子可以信手拈来：体温、睡眠、体重。在之前的章节中，读者们可以看到大自然带来的一个精妙绝伦的控制体重的方法 - 瘦素。当饮食过量导致脂肪含量升高，血液中的瘦素分子随之上升，从而抑制食欲，降低脂肪含量。这个被称之为“负反馈循环”的调节机制能在自然史的绝大多数时间里把动物身体的体重和脂肪含量维持在一个合理的水平内。
然而，百多年来工业革命对人类生活的改造程度远远超过了我们自身进化适应环境的速度。仿佛一夜之间，食物短缺在工业化国家成为了词典里的历史名词，现代食品工业用令人眼花缭乱的速度发明和生产着各种吸引我们味蕾的高热量、高脂肪食物，而本需要通过运动消耗过剩能量的人们，又被牢牢钉在写字台或电脑屏幕前。
于是一个自瘦素蛋白出现起、数千万年内从未有过的现象发生了：人体开始长期稳定的制造和储存过量的脂肪组织，而血液中瘦素水平也随之上升到更高的水平。大量的瘦素分子意味着对瘦素感受器（也就是前文提到的“受体”）的持久和高强度的刺激，而为了避免这一刺激带来的伤害，我们的身体采取了一种我们称之为“瘦素抵抗”的策略：身体对瘦素分子的敏感性降低。具体的途径可能有许多种：例如身体可以降低瘦素感受器的数量，或降低其敏感性。一个简单的类比是，当我们耳边突然电锯声嗡嗡作响，很多人会下意识的捂紧双耳，防止噪声对我们的听觉造成破坏。现在，面对在自然史上从未有过的高水平瘦素，我们的身体也在用同样的方法保护我们自己。
应该说，“瘦素抵抗”是大自然给我们的礼物。
然而对于肥胖症患者来说，“瘦素抵抗”又是不折不扣的诅咒。从某种程度上，瘦素抵抗破坏了体重控制的负反馈循环，将身体导入了一个无限放大的正反馈循环中去：体重上升 --- 瘦素上升 --- 瘦素抵抗 --- 瘦素水平继续上升以抵消瘦素抵抗的影响 --- 更严重的瘦素抵抗……我们日常生活中常见的麦克风因为靠近音响而产生啸叫，正是一个类似的正反馈循环。一个严重的后果就是，对于众多肥胖症患者来说，由于体内高水平瘦素的持续存在，其身体对瘦素的敏感性已经降低到难以察觉的水平。对于这些患者来说，注射更多的瘦素蛋白无异杯水车薪、甚至可以说是抱薪救火。
顺便插一句话，同属“三高”的另外一种现代疾病，II 型糖尿病，同样是出于类似原理的“胰岛素抵抗”。
事实上，科学届在很早期就已经预言了瘦素抵抗的存在。在弗里德曼克隆瘦素基因之后不久，科学家们已经发现许多肥胖症患者的体内，瘦素水平不但没有降低，反而异常升高了。所以，瘦素作为神奇减肥药物的失败，至少在科学界内，并不是令人吃惊的坏消息。
因此，追踪这篇文章到现在、希望看到奇迹出现的读者们可能要失望了。从某种意义上，瘦素的失败有着深刻的必然性。我们已经知道，瘦素本身调节食欲和体型的强大功能是建立在漫长进化史的基础上的，在长达千万年甚至数亿年的时光里，我们的祖先始终要面临周期性食物短缺和营养不良的挑战，对于他们 / 它们来说，营养过剩是个过于奢侈的幻想。我们身体的调节机制，也正是在这种背景下诞生的。在工业社会中，供应充足的食物、触手可及的美味诱惑、现代生活对体力劳动的需求降低，这一切都在全方位的挑战着形成于食品短缺时代的调节机制，而我们的身体还远没有做好准备。而想用一种简单的小小蛋白质分子，一劳永逸的解决一整套生活方式对进化史的挑战，就像试图用螳螂阻挡车轮，蚂蚁挑战大象，成功的可能性太低太低。
不是结局的结局
写到这里，我们关于瘦素的故事就讲完了。亲爱的读者们，希望你们喜欢这个故事，也希望故事里的某些东西对你们有小小的帮助，不管是科学，是商业，还是生活方式。
不过我们的瘦素分子，还在继续上演着它的精彩故事。
在瘦素分子临床试验失败、“瘦素抵抗”被发现之后，科学家们和药物开发者们并没有放弃对瘦素的努力。全世界有数不清的科学工作者在继续研究瘦素抵抗现象背后的机理，以期有一天能够根据这些机理设计出逆转瘦素抵抗、使肥胖症患者重返健康的方法。仅在目前，就有数个所谓“瘦素增敏药物”在制药公司的研发和临床管道中被检验，药物开发者们也期待通过增加患者对瘦素的敏感性，瘦素疗法能够起到有效的治疗效果。我们有理由感到乐观，因为面对“胰岛素抵抗”的患者，类似的胰岛素增敏药物取得了良好的疗效（例如罗格列酮、吡格列酮等）。
让我们一起祝它好运！
来源：知乎日报
