由冷冻电镜获得的控制“昼夜节律”的蛋白质复合物结构。图片来源于网络
美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Tamir Gonen教授一直致力于研究蛋白质的结构,冷冻电镜是他们的常用方法。在与加州理工学院(Caltech)有机化学家Brian Stoltz的合作中,他们突发奇想,能不能用类似解析蛋白质结构的策略来解析小分子结构?说干就干,买来模型化合物孕酮(1),将少量这种非晶固体粉末置于两个玻璃盖玻片之间压碎,细粉末沉积在多孔碳铜网上,液氮冷却后用冷冻电镜进行分析。结果很让人满意,基于样品中单个纳米晶体的电子衍射数据,分辨率都可达到约1 Å左右甚至更好。逆天的是,整个结构解析过程仅仅需要10分钟左右!
图片来源:ChemRxiv [1]
他们不但得到了孕酮的结构,而且在多种类型的小分子上都能轻易得到可与X-射线晶体学相媲美的高分辨率。例如,他们从常见非处方感冒药的药片中,轻松获得了对乙酰氨基酚(2)和布洛芬(3)的结构。
图片来源:ChemRxiv [1]
如果你觉得给这些高纯度的小分子做CT并没有什么特别的,还有更逆天的!他们团队利用这种技术能够从混合物中得到不同化合物的结构信息,还能够从那些根本无法结晶的材料上获得化合物的结构信息,甚至可以从硅胶柱上刮点样品下来测一下,看结构。这恐怕是无数“有机砖工”的梦想吧。
图片来源:ChemRxiv [1]
图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.[3]
要说结构解析的“金标准”,那当属单晶X-射线衍射(XRD),所见即所得,什么化学结构、手性中心,甚至连分子内氢键都能了如指掌。但是,本君要问几个“有机砖工”戳心的问题了。你养个单晶要养多久啊?养出来的晶体碎不碎、细不细,符合测试要求吗?JACS 的审稿人有没有要一个你给不出的单晶数据?……总之,要做XRD你得先掌握养单晶这种近乎“玄学”的技术,同时还要指望自己是养单晶大军中的“锦鲤”。
基于电镜的结构解析新技术同时弥补了以往两种常用技术手段的劣势,结构信息直接、所需样品体积微小、测试周期短。虽然本君对这两篇里程碑式的文章看得也是云里雾里,但可以预见的是这项新技术的发展无疑提高了相关学科和产业的工作效率,比如药物研发、毒品或兴奋剂检测等等。至于能同时检测混合物什么的,本君估计还需要技术的再发展,也许过不了几年TLC监测反应时那小小的斑点切下来送样就可以知道结构了。随着材料、电子、物理技术的飞跃,当仪器的造价大幅降低、体积大大缩小的时候(诸位可联想一下世界上第一台电脑的体积和造价),当同时检测混合物结构的能力大幅提升之后,说不定TLC也会退出历史舞台。化合物的结构表征手段自古以来都在不断的更新迭代,从百年前靠有机反应推断,到熔点、紫外、红外的简单波谱时代,再到核磁共振现象的应用以及XRD技术的普及,结构表征技术似乎已经有半个多世纪的沉寂了。有机化合物的结构表征技术最终会不会大一统,波谱解析课会不会逐渐淡出历史舞台,让我们拭目以待。
参考文献:
1. The CryoEM method MicroED as a powerful tool for small molecule structure Determination. ChemRxiv , DOI: 10.26434/chemrxiv.7215332.v1
2.http://www.sciencemag.org/news/2018/10/new-day-chemistry-molecular-ct-scan-could-dramatically-speed-drug-discovery
3. Rapid structure determination of microcrystalline molecular compounds using electron diffraction. Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201811318.
来源:x-mol网